Recherche sur le retard de croissance intra-utérin

Recherche sur le retard de croissance intra-utérin

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est une des questions les plus complexes et les plus fréquentes auxquelles sont confrontés quotidiennement les obstétriciens et les néonatologistes. Le développement des connaissances épidémiologiques au cours des 30 dernières années a montré que le RCIU était un facteur de risque majeur de morbidité et mortalité périnatale et de pathologies retardées cardiovasculaires et métaboliques notamment.

Le RCIU témoigne d’une altération de la nutrition fœtale d’origine fœtale, maternelle, placentaire, ou extrinsèque. Les causes maternelles sont l’hypertension, les pathologies rénales chroniques, des maladies de système, la thrombophilie, mais certains facteurs de risque ont été clairement identifiés, notamment les facteurs socio-économiques (tabagisme, malnutrition, usages de drogues…). Les étiologies fœtales (anomalies fœtales et chromosomiques) ou les anomalies de développement placentaire sont moins fréquentes. La physiopathologie des échanges placentaires et l’altération de ces échanges est mieux connue et a permis de comprendre une grande partie des mécanismes vasculaires à l’origine de l’excès de morbidité et de mortalité constaté chez ces enfants.

Définition de la restriction de croissance

Historiquement, le faible poids a longtemps été défini comme un poids de naissance inférieur à 2 500 g. La publication des premières courbes de poids de naissance a permis de faire évoluer cette définition du poids en associant l’âge gestationnel. En France, on a utilisé et on utilise encore parfois le terme d’hypotrophie, indépendamment du caractère pathologique ou non du défaut de poids. Mais ce terme a progressivement été remplacé par celui de retard de croissance intra-utérin. Le développement de l’observation de la croissance fœtale par échographie a ajouté comme argument dans le dépistage, le ralentissement de la croissance entre deux mesures successives. Devant une cassure de la courbe de croissance ou en présence d’arguments en faveur d’un défaut de poids pathologique, un nouveau terme a fait son apparition, celui de restriction de croissance.

Il n’existe pas de définition consensuelle du RCIU. Sa définition par l’étiologie est impossible, puisque dans un grand nombre de cas, le faible poids est isolé et son origine reste mal connue. En pratique, plusieurs facteurs sont responsables des différences de définition : le choix de la courbe de référence utilisée, le seuil de poids retenu, et la prise en compte ou non de la cinétique de la croissance. La question du choix d’une courbe par pays est récurrente, et les différences entre courbes de poids de naissance sont connues. D’un pays à l’autre, les variations de poids peuvent être importantes, compte tenu des caractéristiques des populations et de la méthodologie des courbes. Le défaut de poids étant un continuum, il est délicat de choisir un seuil unique au cours du dépistage. Entre disciplines et entre pays, différents percentiles sont utilisés et le seuil de poids est aussi parfois exprimé en nombre de déviations standards. L’association à un ralentissement de la croissance est exigée par certains auteurs pour porter le diagnostic de RCIU, mais cette attitude est variable. Affirmer l’existence d’un RCIU requiert dans ce cas des observations successives de la croissance, dans le cas contraire on ne peut parler à la naissance que de faible poids pour l’âge gestationnel.

Dans l’ensemble de la littérature, l’analyse de la morbidité et de la mortalité associée au RCIU est réalisée le plus souvent en définissant le RCIU comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile pour l’âge gestationnel d’une courbe de poids. Certains auteurs préfèrent avoir une approche quantitative du défaut de poids et utilisent le « birthweight ratio » (rapport du poids du fœtus sur le poids moyen observé pour l’âge gestationnel) ou le z score (rapport de la différence entre poids du fœtus et poids moyen observé pour l’âge gestationnel sur la déviation standard).

Le nombre de courbes de poids de référence utilisées est en effet considérable. Les références de poids s’appuient sur des populations différentes avec des méthodologies différentes : courbes de poids de naissance, courbes échographiques, modélisation individuelle de la croissance, courbes ajustées individuelles. Ces dernières sont les plus récentes dans la littérature et ont été développées par Jason Gardosi au Royaume-Uni dans les années 90. Elles proposent de définir la norme de poids en respectant le potentiel de croissance idéal dont dispose chaque enfant compte tenu de ses caractéristiques génétiques, ainsi que l’allure de la croissance observée in utero. L’apparition de cette définition de la norme de poids est née du constat qu’un grand nombre de nouveau-nés de faible poids pour l’âge gestationnel, ne présentaient aucune morbidité particulière. Ces résultats ont abouti à l’objectif de définir la norme de poids en fonction de l’issue de la grossesse. Les risques présentés par les nouveau-nés étant différents, à poids égal pour l’âge gestationnel, cette norme devait idéalement être définie de façon individuelle en étudiant les facteurs associés au poids de naissance d’enfants de croissance supposée normale. L’intérêt recherché dans l’utilisation de cette nouvelle définition est de se recentrer sur l’identification d’enfants de petit poids et à risque, et d’améliorer la pertinence du dépistage du défaut de croissance.

RCIU et santé publique

La restriction de croissance fœtale pose plusieurs problèmes majeurs de santé publique :

  • absence de marqueurs précoces permettant de prédire l’apparition d’un RCIU,
  • difficultés de diagnostic précoce et de prise en charge obstétricale,
  • nombreuses complications post-natales en période néonatale mais également tout au long de l’enfance et jusqu’à l’âge adulte.

Comment détecter plus précocement le RCIU en période anténatale ? Quel est l’impact du RCIU (et du rattrapage postnatal) sur le développement d’un organisme pris dans sa globalité ? Pouvons-nous mettre en évidence des mécanismes communs aux différents organes ? Que peuvent nous apporter les modèles animaux pour mieux comprendre l’impact multi-organes du RCIU ? Quelles sont les conséquences à long terme (y compris en termes d’héritabilité sur la deuxième génération et de survenue de pathologies adultes à programmation anténatale) ? Voici les grandes questions soulevées par ce projet.

Il s’agit d’un projet ambitieux et interdisciplinaire, à la fois clinique et pré-clinique, visant à générer dans un premier temps une grande quantité de données permettant à 2-3 ans de proposer des projets de recherche clinique et pré-clinique aux appels d’offres institutionnels et/ou au mécénat. La durée totale du projet est estimée à 8 ans.

Objectifs du projet

Ce projet est articulé autour de 2 objectifs principaux :

1- Homogénéiser les critères de RCIU et découvrir des marqueurs biologiques/radiologiques précoces de dépistage chez l’Homme en lien avec les données épidémiologiques en population.

Cet objectif sera décliné en 3 points complémentaires :

  • Dépister précocement grâce à des marqueurs biologiques le RCIU et suivre dès le premier trimestre les grossesses à haut risque de restriction de croissance ultérieure.
  • Déterminer des marqueurs en imagerie à corréler au devenir clinique afin de les utiliser ultérieurement dans les décisions d’extraction fœtale.
  • Établir une corrélation entre marqueurs biologiques, imagerie et devenir post-néonatal dans les cohortes de RCIU.

2- Déterminer les conséquences du RCIU sur différents systèmes (immunité/inflammation, placenta, cerveau, poumon, rein, système endocrine…) du RCIU et leurs interactions chez l’animal et l’Homme.

Cet objectif doit permettre de :

  • Déterminer l’impact du RCIU sur l’activation des cellules macrophagiques dans le cerveau et le poumon chez l’animal et tester des modulateurs de cette activation macrophagique.
  • Mieux déterminer les conséquences développementales du RCIU sur des organes clés impliqués dans les complications post-natales du RCIU (placenta, poumon, cerveau, rein, glandes endocrines).
  • Déterminer les conséquences à court et long termes du RCIU sur le développement cérébral et neuroendocrine, et les pathologies cardiovasculaires et métaboliques.
  • Déterminer des mécanismes de signalisation afin de tester certaines stratégies de prévention des complications notamment sur le plan cérébral et pulmonaire.

Interactions multi-systèmes en lien avec le RCIU

Interactions multi-systèmes en lien avec le RCIU

Ce projet comporte également des objectifs secondaires :

  • Clarification du cadre nosologique de la restriction de croissance fœtale par rapport à sa programmation génétique.
  • Évaluation médico-économique du coût du RCIU en France (incluant le poids des explorations anténatales, la prise en charge périnatale et les pathologies à moyen et long termes).
  • Mieux connaitre les conséquences du RCIU sur l’immunité innée et les caractéristiques des cellules immunes circulantes chez l’Homme et dans des modèles animaux de RCIU.
  • Promouvoir la recherche infirmière autour de la problématique du RCIU